Найти
Сальвозол лиофилизат 200 мг флакон (для приготовления раствора для инфузий) в Ярославле
по рецепту
Описание
- Действующее вещество: Вориконазол
- Производитель: Красфарма (Россия)
- Фармакологическая группа: Противогрибковое средство
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Сальвозол (Вориконазол)
- Общие сведения
- Состав
-
Показания к применению
* инвазивный аспергиллез;
* кандидемия у пациентов без нейтропении;
* тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);
* кандидоз пищевода;
* тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
* другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
* профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
* профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Противопоказания
* гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому .компоненту препарата;
* одновременное применение вориконазола и следующих препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):
- субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
- сиролимус;
- рифампицин;
- карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
- эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
- ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
- алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; - зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);
* детский возраст до 2 лет.
-
С осторожностью
* повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
* почечная и/или печеночная недостаточность тяжелой степени;
* проаритмические состояния: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, ызывающих удлинение интервала QT (см. раздел "Особые указания");
* применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.
-
Способ применения и дозы
Внутривенно (в/в) капельно. Препарат нельзя вводить внутримышечно или внутривенно болюсно (струйно)! Рекомендуемая скорость инфузии составляет 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии 1-3 ч.
Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальцемию, при необходимости, следует корректировать до начала и во время лечения вориконазолом.
Взрослые пациенты
Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
В таблице 1 приведена подробная информация по режимам дозирования вориконазола.
Таблица 1. Дозирование вориконазола.
--------------------------T----------T----------------------------¬
¦ ¦Внутривен-¦ Внутрь ¦
¦ ¦но +-------------T--------------+
¦ ¦ ¦Пациенты с ¦Пациенты с ¦
¦ ¦ ¦массой тела ¦массой тела ¦
¦ ¦ ¦40 кг и более¦менее 40 кг* ¦
+-------------------------+----------+-------------+--------------+
¦Насыщающая доза - все ¦6 мг/кг ¦Не ¦Не ¦
¦показания (первые 24 ч) ¦каждые 12 ¦рекомендуется¦рекомендуется ¦
¦ ¦ч ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------+-------------+--------------+
¦Поддерживающая доза (после первых 24 ч) ¦
+-------------------------T----------T-------------T--------------+
¦Профилактика инвазивных ¦3-4 мг/кг ¦200 мг каждые¦100 мг каждые ¦
¦грибковых инфекций у ¦каждые 12 ¦12 ч ¦12 ч ¦
¦пациентов (взрослых и ¦ч ¦ ¦ ¦
¦детей старше 12 лет) ¦ ¦ ¦ ¦
¦группы высокого риска, ¦ ¦ ¦ ¦
¦таких как реципиенты ¦ ¦ ¦ ¦
¦трансплантации ¦ ¦ ¦ ¦
¦гемопоэтических стволовых¦ ¦ ¦ ¦
¦клеток / профилактика ¦ ¦ ¦ ¦
¦"прорывных" грибковых ¦ ¦ ¦ ¦
¦инфекций у лихорадящих ¦ ¦ ¦ ¦
¦пациентов ¦ ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------+-------------+--------------+
¦Инвазивный аспергиллез / ¦4 мг/кг ¦200 мг каждые¦100 мг каждые ¦
¦инфекции, вызванные ¦каждые 12 ¦12 ч ¦12 ч ¦
¦Scedosporium spp. и ¦ч ¦ ¦ ¦
¦Fusarium spp. / другие ¦ ¦ ¦ ¦
¦тяжелые инвазивные ¦ ¦ ¦ ¦
¦грибковые инфекции ¦ ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------+-------------+--------------+
¦Кандидемия у пациентов ¦3-4 мг/кг ¦200 мг каждые¦100 мг каждые ¦
¦без проявлений ¦каждые 12 ¦12 ч ¦12 ч ¦
¦нейтропении ¦ч ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------+-------------+--------------+
¦Кандидоз пищевода ¦Не ¦200 мг каждые¦100 мг каждые ¦
¦ ¦установле-¦12 ч ¦12 ч ¦
¦ ¦но ¦ ¦ ¦
L-------------------------+----------+-------------+---------------
*) - относится к пациентам от 15 лет и старше
Подбор дозы для внутривенного введения
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность лечения
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ). Безопасность и эффективность ворйконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.
Применение у пациентов особых групп
- Нарушение функции почек
У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
- Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
- Пожилые пациенты
Коррекции дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.
- Применение у детей
Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел "Противопоказания").
В таблице 2 приведена информация по режимам дозирования вориконазола у детей в возрасте старше 2 лет.
Таблица 2. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет) с массой тела менее 50 кг.
------------------T-----------------T-----------------------------¬
¦ ¦Внутривенно ¦Внутрь ¦
+-----------------+-----------------+-----------------------------+
¦Насыщающая доза ¦9 мг/кг каждые 12¦Не рекомендуется ¦
¦(первые 24 ч) ¦ч ¦ ¦
+-----------------+-----------------+-----------------------------+
¦Поддерживающая ¦8 мг/кг 2 раза в ¦9 мг/кг два раза в сутки ¦
¦доза (после ¦сутки ¦(максимальная доза 350 мг два¦
¦первых 24 ч) ¦ ¦раза в сутки) ¦
L-----------------+-----------------+------------------------------
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что терапевтическое воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы у детей
При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Методы применения и принцип действия: :
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Раствор для инфузий готовят в два этапа.
Первый этап: содержимое флакона растворяют при помощи введенич во флакон 19 мл воды для инъекций или 19 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, В результате получают концентрат объемом 20 мл, содержащий вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Для растворения рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если в процессе растворения растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.
Флакон следует встряхивать до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора; в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.
Полученный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 град.С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.
Второй этап: полученный на первом этапе концентрат в необходимом объеме (см. таблицу 3) следует разбавить путем добавления к следующим совместимым растворам для инфузий для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл:
- 0,9 % раствор натрия хлорида;
- раствор Рингера лактата;
- 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата;
- 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида;
- 5 % раствор декстрозы;
- 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида;
- 0,45 % раствор натрия хлорида;
- 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида.
Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.
Таблица 3. Необходимые объемы концентрата вориконазола 10 мг/мл.
-------------T-----------------------------------------------------¬
¦Масса тела ¦Объемы концентрата вориконазола (10 мг/мл), ¦
¦(кг) ¦необходимые для приготовления: ¦
¦ +----------T----------T---------T----------T----------+
¦ ¦Доза 3 ¦Доза 4 ¦Доза 6 ¦Доза 8 ¦Доза 9 ¦
¦ ¦мг/кг ¦мг/кг ¦мг/кг ¦мг/кг ¦мг/кг ¦
¦ ¦(число ¦(число ¦(число ¦(число ¦(число ¦
¦ ¦флаконов) ¦флаконов) ¦флаконов)¦флаконов) ¦флаконов) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦10 ¦- ¦4,0 мл (1)¦- ¦8,0 мл (1)¦9,0 мл (1)¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦15 ¦- ¦6,0 мл (1)¦- ¦12,0 мл( ¦13,5 мл ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦1) ¦(1) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦20 ¦- ¦8,0 мл (1)¦- ¦16,0 мл ¦18,0 мл ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦(1) ¦(1) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦25 ¦- ¦10,0 мл ¦- ¦20,0 мл ¦22,5 мл ¦
¦ ¦ ¦(1) ¦ ¦(1) ¦(2) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦30 ¦9,0 мл (1)¦12,0 мл ¦18,0 мл ¦24,0 мл ¦27.0 мл ¦
¦ ¦ ¦(1) ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦35 ¦10,5 мл ¦14,0 мл ¦21,0 мл ¦28,0 мл ¦31,5 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(2) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦40 ¦12,0 мл ¦16,0 мл ¦24,0 мл ¦32,0 мл ¦36,0 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(2) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦45 ¦13,5 мл ¦18,0 мл ¦27,0 мл ¦36,0 мл ¦40,5 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(3) 1 ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦50 ¦15,0 мл ¦20,0 мл ¦30,0 мл ¦40,0 мл ¦45,0 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(3) ; ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦55 ¦16,5 мл ¦22,0 мл ¦33,0 мл ¦44,0 мл ¦49,5 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦(3) ! ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦60 ¦18,0 мл ¦24,0 мл ¦36,0 мл ¦48,0 мл ¦54,0 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦(3) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦65 ¦19,5 мл ¦26.0 мл ¦39,0 мл ¦52,0 мл ¦58,5 мл ¦
¦ ¦(1) ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦(3) ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦70 ¦21,0 мл ¦28,0 мл ¦42,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦75 ¦22,5 мл ¦30,0 мл ¦45,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦80 ¦24,0 мл ¦32,0 мл ¦48,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦85 ¦25,5 мл ¦34,0 мл ¦51,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦90 ¦27,0 мл ¦36,0 мл ¦54,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦95 ¦28,5 мл ¦38,0 мл ¦57,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
+------------+----------+----------+---------+----------+----------+
¦100 ¦30,0 мл ¦40,0 мл ¦60,0 мл ¦- ¦- ¦
¦ ¦(2) ¦(2) ¦(3) ¦ ¦ ¦
L------------+----------+----------+---------+----------+-----------
Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре не выше 30 град.С.
-
Побочные действия
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и возможно были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы и пола не выявлено. По рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития: очень часто - > 10 %; часто - от > 1 % до < 10 %; нечасто - от > 0,1 % до < 1 %; редко - от > 0,01 % до < 0,1 %; очень редко - < 0,01 %; неизвестно - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
- Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
- Нарушения со стороны сосудов: часто - снижение артериального давления, флебит; нечасто - лимфангит, тромбофлебит.
- Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто -агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, лимфоаденопатия, эозинофилия.
- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто -головокружение, судороги, тремор, парестезия, сонливость, синкопе; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные расстройства, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - синдром Гийена-Барре, нистагм.
- Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - зрительные нарушения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - отек диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
- Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке); часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, боль в грудной клетке.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - диспепсия, запор, гингивит, хейлит; нечасто - панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отёк языка.
- Нарушения со стороны печени и жепчевыводящих путей: очень часто - изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, AJIT, щелочная фосфатаза); часто -желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз; редко - печеночная энцефалопатия.
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - синусит, гастроэнтерит; редко - псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, кожный зуд, алопеция, эритема; нечасто - макуляраная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), мультиформная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит, пурпура; редко -- псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема, псориаз, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна - кожная форма красной волчанки*.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - астения, озноб, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ); нечасто - гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.
Психические расстройства: часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.
Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови.
Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. Сообщалось о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.
*) - Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.
-
Особые указания
Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения противогрибковыми средствами. Лечение вориконазолом можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.
К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Тем не менее, in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжелое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как:
* врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
* кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
* синусовая брадикардия:
* существующие аритмии с клиническими проявлениями;
* сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала лечения и во время лечения вориконазолом.
Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичностъ
Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола в некоторых случаях наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основф}эд,цу пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени
Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает его дальнейшее применение.
Зрительные нарушения
При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По данным постмаркетинговых исследований, сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение "пелены" перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.
Мониторинг функции почек
Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел "Способ применения и дозы").
Мониторинг функции поджелудочной железы
Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.
Нежелательные явления со стороны кожи
При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом редко отмечались случаи развития эксфолиативных кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, вориконазол следует отменить.
Кроме того, на фоне применения вориконазола возможно развитие фотосенсибилизации (включая веснушки, лентиго и солнечный кератоз) и псевдопорфирии. Рекомендуется всем пациентам, включая детей, избегать сильного или длительного воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом, а также принимать защитные меры, например, носить защищающую одежду и пользоваться солнцезащитными средствами с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (Sun Protection Factor - SPF).
Длительное лечение
У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и` направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный периостит
Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенесших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения "печеночных" ферментов на фоне применения вориконазола). Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
- Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)
Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).
- Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450)
При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингбитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450)
Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
- Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4; субстрат Р-гликопротеина)
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.
- Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона.
Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению Стах и AUCt вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.
Содержание натрия
Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.
Реакции, связанные с введением
При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, "приливы" крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел "Побочное действие").
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиВориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в темное время суток.
-
Передозировка
В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут. Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.
-
Лекарственное взаимодействие
Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов Р450, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов.
Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.
Таблица взаимодействий
Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице 4. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (<-->), ниже (<<) или выше (>>) диапазона, составляющего 80-125 %. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUCt, AUCt и AUCo-oo представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.
Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.
Таблица 4. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.
------------------T-------------------------T----------------------¬
¦Медицинский ¦Взаимодействие ¦Рекомендации по ¦
¦препарат [Принцип¦Изменения геометрического¦сопутствующему приему ¦
¦взаимодействия] ¦среднего (%) ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Астемизол, ¦Несмотря на отсутствие ¦Противопоказано ¦
¦цизаприд, ¦данных исследований, ¦ ¦
¦пимозид, хинидин ¦повышение концентрации в ¦ ¦
¦и терфенадин ¦плазме крови данных ¦ ¦
¦[субстраты ¦препаратов может привести¦ ¦
¦изофермента ¦к удлинению интервала QTc¦ ¦
¦CYP3A4] ¦и к редким случаям ¦ ¦
¦ ¦развития желудочковой ¦ ¦
¦ ¦тахикардии типа "пируэт".¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Карбамазепин и ¦Несмотря на отсутствие ¦Противопоказано ¦
¦длительно ¦данных исследований, ¦ ¦
¦действующие ¦карбамазепин и длительно ¦ ¦
¦барбитураты ¦действующие барбитураты ¦ ¦
¦(например, ¦могут существенно снижать¦ ¦
¦фенобарбитал, ¦концентрацию вориконазола¦ ¦
¦мефобарбитал) ¦в плазме крови. ¦ ¦
¦[мощные индукторы¦ ¦ ¦
¦изоферментов ¦ ¦ ¦
¦цитохрома Р450] ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Эфавиренз ¦ ¦Использование ¦
¦(ненуклеозидный ¦ ¦стандартных доз ¦
¦ингибитор ¦ ¦вориконазола и ¦
¦обратной ¦ ¦стандартных доз ¦
¦транскриптазы) ¦ ¦эфавиренза (400 мг 1 ¦
¦[индуктор ¦ ¦раз в сутки или ¦
¦изоферментов ¦ ¦большие дозы) ¦
¦цитохрома Р450; ¦ ¦противопоказано. ¦
¦ингибитор и ¦ ¦Вориконазол может ¦
¦субстрат ¦ ¦использоваться вместе ¦
¦изофермента ¦ ¦с эфавирензом, если ¦
¦CYP3A4] ¦ ¦доза вориконазола ¦
+-----------------+-------------------------+повышена до 400 мг 2 ¦
¦Эфавиренз, 400 мг¦Эфавиренз, Cmax >> 38 % ¦раза в сутки, а доза ¦
¦1 раз в сутки и ¦Эфавиренз, AUCтау >> 44 %¦эфавиренза снижена до ¦
¦вориконазол, 200 ¦Вориконазол, Cmax << 61 %¦300 мг 1 раз в сутки. ¦
¦мг ¦Вориконазол, AUCтау << 77¦Когда прекращается ¦
¦2 раза в сутки* ¦% ¦лечение вориконазолом,¦
+-----------------+-------------------------+следует вернуть ¦
¦Эфавиренз, 300 мг¦В сравнении с ¦первоначальную дозу ¦
¦1 раз в сутки и ¦эфавирензом, ¦эфавиренза. ¦
¦вориконазол, 400 ¦600 мг 1 раз в сутки: ¦ ¦
¦мг ¦Эфавиренз, Cmax <--> ¦ ¦
¦2 раза в сутки* ¦Эфавиренз, AUCтауt 17% ¦ ¦
¦ ¦В сравнении с ¦ ¦
¦ ¦вориконазолом, 200 мг 2 ¦ ¦
¦ ¦раза в сутки: ¦ ¦
¦ ¦Вориконазол, Cmax >> 23 %¦ ¦
¦ ¦Вориконазол, AUCтау << 7 ¦ ¦
¦ ¦% ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Алкалоиды ¦Несмотря на отсутствие ¦Противопоказано ¦
¦спорыньи ¦данных, вориконазол может¦ ¦
¦(например, ¦повышать концентрацию ¦ ¦
¦эрготамин и ¦алкалоидов спорыньи в ¦ ¦
¦дигидроэрготамин)¦плазме крови и приводить ¦ ¦
¦[субстраты ¦к развитию эрготизма. ¦ ¦
¦изофермента ¦ ¦ ¦
¦CYP3A4] ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Рифабутин ¦ ¦Сопутствующего ¦
¦[мощный индуктор ¦ ¦применения ¦
¦изоферментов ¦ ¦вориконазола и ¦
¦цитохрома Р450] ¦ ¦рифабутина следует ¦
+-----------------+-------------------------+избегать,,.за ¦
¦Рифабутин, 300 мг¦Вориконазол, Cmax <<69 % ¦исключением случаев, ¦
¦1 раз в сутки ¦Вориконазол, AUCtay << 78¦когда польза превышает¦
¦ ¦% ¦потенциальный риск. ¦
+-----------------+-------------------------+Доза вориконазола ¦
¦Рифабутин, 300 мг¦В сравнении с ¦может быть увеличена ¦
¦1 раз в сутки и ¦вориконазолом, 200 мг 2 ¦до 5 мг/кг внутривенно¦
¦вориконазол, 350 ¦раза в сутки: ¦2 раза в сутки или ¦
¦мг ¦Вориконазол, Cmax << 4 % ¦увеличена с 200 мг до ¦
¦2 раза в сутки ¦Вориконазол, AUCtay <<. ¦350 мг внутрь 2 раза в¦
¦ ¦32 % ¦сутки (от 100 мг до ¦
+-----------------+-------------------------+200 мг внутрь 2 раза в¦
¦Рифабутин, 300 мг¦Рифабутин, Cmax >> 195 % ¦сутки у пациентов с ¦
¦1 раз в сутки и ¦Рифабутин, AUCtay >>331% ¦массой менее 40 кг). ¦
¦вориконазол, 400 ¦В сравнении с ¦Рекомендуется ¦
¦мг ¦вориконазолом, 200 мг 2 ¦тщательный мониторинг ¦
¦2 раза в сутки* ¦раза в сутки: ¦показателей общего ¦
¦ ¦Вориконазол, Cmax >> 104 ¦анализа крови и ¦
¦ ¦% ¦нежелательных реакций ¦
¦ ¦Вориконазол, AUCtay >> 87¦на рифабутин (в т.ч. ¦
¦ ¦% ¦на предмет развития ¦
¦ ¦ ¦увеита) в случаях, ¦
¦ ¦ ¦когда рифабутин ¦
¦ ¦ ¦применяется совместно ¦
¦ ¦ ¦с вориконазолом. ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Рифампицин ¦Вориконазол, Cmax << 93 %¦Противопоказано ¦
¦(600 мг 1 раз в ¦Вориконазол, AUCtay << 96¦ ¦
¦сутки) [мощный ¦% ¦ ¦
¦индуктор ¦ ¦ ¦
¦изоферментов ¦ ¦ ¦
¦цитохрома Р450] ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Ритонавир ¦ ¦ ¦
¦(ингибитор ¦ ¦ ¦
¦протеазы) [мощный¦ ¦ ¦
¦индуктор ¦ ¦ ¦
¦изоферментов ¦ ¦ ¦
¦цитохрома Р450; ¦ ¦ ¦
¦ингибитор и ¦ ¦ ¦
¦субстрат ¦ ¦ ¦
¦изофермента ¦ ¦ ¦
¦CYP3A4J ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Ритонавир в ¦Ритонавир, Cmax и AUCtay ¦Противопоказано ¦
¦высокой дозе (400¦<--> ¦ ¦
¦мг 2 раза в ¦Вориконазол, Cmax << 66 %¦ ¦
¦сутки) ¦Вориконазол, AUCtay << 82¦ ¦
¦ ¦% ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Ритонавир в ¦Ритонавир, Cmax << 25 % ¦Следует избегать ¦
¦низкой дозе (100 ¦Ритонавир, AUCtay << 13% ¦совместного применения¦
¦мг 2 раза в ¦Вориконазол, Cmax << 24 %¦вориконазола и низких ¦
¦сутки)* ¦Вориконазол, AUCtay << 39¦доз ритонавира (100 мг¦
¦ ¦% ¦2 раза в сутки), за ¦
¦ ¦ ¦исключением случаев, ¦
¦ ¦ ¦когда предполагаемая ¦
¦ ¦ ¦польза применения ¦
¦ ¦ ¦вориконазола превышает¦
¦ ¦ ¦потенциальный риск. ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Зверобой ¦В рамках независимого ¦Противопоказано ¦
¦продырявленный ¦опубликованного ¦ ¦
¦[индуктор ¦исследования: ¦ ¦
¦изофермента ¦Вориконазол, AUC0-oo << ¦ ¦
¦цитохрома Р450; ¦59 % ¦ ¦
¦индуктор ¦ ¦ ¦
¦Р-гликопро-теина]¦ ¦ ¦
¦300 мг 3 раза в ¦ ¦ ¦
¦сутки и ¦ ¦ ¦
¦сопутствующий ¦ ¦ ¦
¦прием ворикона- ¦ ¦ ¦
¦зола, 400 мг ¦ ¦ ¦
¦однократно ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Флуконазол ¦Вориконазол, Cmax >> 57 %¦Подходящий режим ¦
¦(200 мг 1 раз в ¦Вориконазол, AUCtay >> 79¦дозирования и частоты ¦
¦сутки) [ингибитор¦% Изменения Сmах и AUCtay¦применения ¦
¦изофер-ментов ¦флуконазола не ¦вориконазола и ¦
¦CYP2C9, CYP2C19 и¦установлены. ¦флуконазола не ¦
¦CYP3A4J ¦ ¦установлен. В случае, ¦
¦ ¦ ¦если вориконазол ¦
¦ ¦ ¦применяется после ¦
¦ ¦ ¦флуконазола, ¦
¦ ¦ ¦рекомендуется ¦
¦ ¦ ¦мониторинг связанных с¦
¦ ¦ ¦приемом вориконазола ¦
¦ ¦ ¦нежелательных реакций.¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Фенитоин ¦ ¦Следует избегать ¦
¦[субстрат ¦ ¦совместного применения¦
¦изофермен-та ¦ ¦вориконазола и ¦
¦CYP2C9 и мощный ¦ ¦фенитоина за ¦
¦индуктор ¦ ¦исключением случаев, ¦
¦изофермен-тов ¦ ¦когда потенциальная ¦
¦цитохрома Р450] ¦ ¦польза превышает ¦
+-----------------+-------------------------+потенциальный риск. ¦
¦Фенитоин, 300 мг ¦Вориконазол, Cmax <<49 % ¦Рекомендуется ¦
¦1 раз в сутки ¦Вориконазол, AUCtay <<, ¦тщательный мониторинг ¦
¦ ¦69 % ¦концентрации фенитоина¦
+-----------------+-------------------------+в плазме крови. ¦
¦Фенитоин, 300 мг ¦Фенитоин, Cmax >> 67 % ¦Фенитоин можно ¦
¦1 раз в сутки и ¦Фенитоин, AUCtay >> 81 % ¦назначать вместе с ¦
¦вориконазол, 400 ¦В сравнении с ¦вориконазолом в ¦
¦мг 2 раза в ¦вориконазолом 200 мг 2 ¦случае, если ¦
¦сутки* ¦раза в сутки: ¦поддерживающая доза ¦
¦ ¦Вориконазол, Cmax >> 34 %¦вориконазола будет ¦
¦ ¦Вориконазол, AUCtay >> 39¦увеличена до 5 мг/кг. ¦
¦ ¦% ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Эверолимус ¦Несмотря на отсутствие ¦Не рекомендуется ¦
¦[субстрат ¦исследований считается, ¦совместное применение ¦
¦изофермен-та ¦что вориконазол может ¦вориконазола и ¦
¦CYP3A4; субстрат ¦существенно повышать ¦эверолимуса, так как ¦
¦Р-гликопротеина] ¦концентрацию эверолимуса ¦ожидается, что ¦
¦ ¦в плазме крови. ¦вориконазол может ¦
¦ ¦ ¦существенно повысить ¦
¦ ¦ ¦концентрацию ¦
¦ ¦ ¦эверолимуса в плазме ¦
¦ ¦ ¦крови. ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Антикоагулянты ¦Максимальное повышение ¦Рекомендуется ¦
¦Варфарин ¦протромбинового времени ¦тщательный мониторинг ¦
¦(30 мг однократно¦примерно в 2 раза. ¦протромбинового ¦
¦и вориконазол, ¦ ¦времени или других ¦
¦300 мг 2 раза в ¦ ¦показателей ¦
¦сутки) [субстрат ¦ ¦свертывающей системы ¦
¦изофермен-та ¦ ¦крови, доза ¦
¦CYP2C9J ¦ ¦антикоагулянтов должна¦
+-----------------+-------------------------+быть соответствующим ¦
¦Пероральные ¦Несмотря на отсутствие ¦образом ¦
¦антикоагулянты ¦данных исследований, ¦скорректирована. ¦
¦кумаринового ряда¦вориконазол может ¦ ¦
¦(например, ¦повышать концентрацию ¦ ¦
¦фенпрокумон, ¦кумаринов в плазме крови,¦ ¦
¦аценокумарол) ¦которые могут вызывать ¦ ¦
¦[субстраты ¦увеличение ¦ ¦
¦изофер-ментов ¦протромбинового времени. ¦ ¦
¦CYP2C9 и CYP3A4] ¦ ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Бензодиазепины ¦Несмотря на отсутствие ¦Следует рассмотреть ¦
¦(например, ¦данных клинических ¦возможность снижения ¦
¦мидазолам, ¦исследований ¦дозы бензодиазепинов. ¦
¦триазолам, ¦предполагается, что ¦ ¦
¦алпразолам) ¦вориконазол может ¦ ¦
¦[субстраты ¦повышать концентрацию в ¦ ¦
¦CYP3A4J ¦плазме крови ¦ ¦
¦ ¦бензодиазепинов, которые ¦ ¦
¦ ¦метаболизируются при ¦ ¦
¦ ¦участии изофермента ¦ ¦
¦ ¦CYP3A4 и приводят к ¦ ¦
¦ ¦длительному седативному ¦ ¦
¦ ¦эффекту. ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Иммунодепрессанты¦В независимом ¦Одновременное ¦
¦[субстраты ¦опубликованном ¦применение ¦
¦изофер-мента ¦исследовании: ¦вориконазола и ¦
¦CYP3A4] Сиролимус¦Сиролимус, Сmах >> в 6,6 ¦сиролимуса ¦
¦(2 мг однократно)¦раз ¦противопоказано. ¦
¦ ¦Сиролимус, AUC0-oo >> в ¦ ¦
¦ ¦11 раз ¦ ¦
+-----------------+-------------------------+----------------------+
¦Циклоспорин ¦Цикроспорин, Cmax>> 13 % ¦Начиная лечение ¦
¦(у пациентов в ¦Циклоспорин, AUCtay >> 70¦ворикона-золом ¦
¦стабильном ¦% ¦пациентов, принимающих¦
¦состоянии с ¦ ¦циклоспорин, ¦
¦пересадкой почки,¦ ¦рекомендуется ¦
¦проходящих ¦ ¦уменьшить дозу ¦
¦хроническую ¦ ¦циклоспорина на 50 % и¦
¦терапию ¦ ¦тщательно ¦
¦циклоспорином) ¦ ¦контролировать его ¦
¦ ¦ ¦концентрацию в плазме ¦
¦ ¦ ¦крови. Повышение ¦
¦ ¦ ¦концентрации ¦
¦ ¦ ¦циклоспорина в плазме ¦