Найти
Лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона:
* в начале лечения в комбинации с агонистами ГнРГ;
* в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами ГнРГ;
* у больных с хирургической кастрацией;
* лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, с нарушенной функцией печени, с почечной недостаточностью, со склонностью к тромбозам и при сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метиланилинованное производное): дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, курение, гемаглобинопатия (М гемоглобин)
Внутрь по 250 мг 3 раза в день каждые 8 часов. В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
В случае сочетанной терапии с агонистами ГнГР, оба препарата могут быть назначены одновременно или приём флутамида начинают за три дня до первого приёма агониста ГнГР. В случае применения лучевой терапии Апрокан назначают за 8 недель до ее начала и продолжают приём препарата в течение всего времени лучевой терапии.
- Монотерапия
Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями флутамида, о которых сообщалось, были гинекомастия и/или напряжение в грудной железе, иногда сопровождающиеся галактореей. Данные реакции обычно исчезают после прекращения лечения или уменьшения дозы.
Флутамид демонстрирует слабую способность нарушать работу сердечно-сосудистой системы, по сравнению с диэтилстильбэстролом это нарушение выражено значительно слабее.
- Комбинированная терапия
Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР, о которых сообщалось, были "приливы" крови, снижение полового влечения, импотенция, диарея, тошнота и рвота. За исключением диареи, остальные указанные побочные явления возможны при приеме одних только агонистов ГнГР, причем развиваются они с сопоставимой частотой.
Высокая частота развития гинекомастии, наблюдавшаяся при монотерапии флутамидом, была значительно ниже при комбинированной терапии.
При определении частоты использовались следующие общепринятые показатели: очень часто (>/=1/10), часто (от>/=1/100 до <1/10). иногда (от>/=1/1 000 до <1/100), редко (от >/=1/10000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), а также неизвестно (оценка на основании доступны данных не может быть выполнена).
+-----------------------------------------------+ ¦Класс системы¦Монотерапия ¦Комбинированная ¦ ¦органов ¦ ¦терапия ¦ ¦ ¦ ¦агонистами ГнГР ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных ¦ ¦исследованиях ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Часто: ¦Преходящее ¦ ¦ ¦ ¦нарушение ¦ ¦ ¦ ¦функции печени ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦ ¦Повышение ¦ ¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦ ¦мочевины и ¦ ¦ ¦ ¦креатинина в ¦ ¦ ¦ ¦сыворотке крови ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушение со стороны крови и лимфатической ¦ ¦системы ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Лимфедема ¦Анемия, ¦ ¦ ¦ ¦лейкопения, ¦ ¦ ¦ ¦тромбоцитопения ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦ ¦Гемолитическая ¦ ¦ ¦ ¦анемия, ¦ ¦ ¦ ¦макроцитарная ¦ ¦ ¦ ¦анемия, ¦ ¦ ¦ ¦метгемоглобинеми-¦ ¦ ¦ ¦я, ¦ ¦ ¦ ¦сульфгемоглобине-¦ ¦ ¦ ¦мия ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны нервной системы ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Головокружение,¦Чувство онемения,¦ ¦ ¦головная боль ¦спутанность ¦ ¦ ¦ ¦сознания, ¦ ¦ ¦ ¦нервозность ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны органа зрения ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Нарушение ¦ ¦ ¦ ¦зрения ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны дыхательной системы, ¦ ¦органов грудной клетки и средостения ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Интерстициаль- ¦ ¦ ¦ ¦ный пневмонит, ¦ ¦ ¦ ¦диспноэ ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦Кашель ¦Легочные ¦ ¦ ¦ ¦проявления ¦ ¦ ¦ ¦(например, ¦ ¦ ¦ ¦одышка), ¦ ¦ ¦ ¦интерстициальное ¦ ¦ ¦ ¦поражение легких ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Очень часто: ¦ ¦Диарея, тошнота. ¦ ¦ ¦ ¦рвота ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Часто: ¦Диарея, ¦ ¦ ¦ ¦тошнота. рвота ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦Желудочно-кише-¦Желудочно-кишеч- ¦ ¦ ¦чные ¦ные расстройства ¦ ¦ ¦расстройства ¦неясной этиологии¦ ¦ ¦неясной ¦ ¦ ¦ ¦этиологии ¦ ¦ ¦ ¦изжога, запор ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны почек и мочевыводящих ¦ ¦путей ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦ ¦Поллакиурия, ¦ ¦ ¦ ¦никтурия, ¦ ¦ ¦ ¦недержание мочи ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦ ¦Изменение цвета ¦ ¦ ¦ ¦мочи на янтарный ¦ ¦ ¦ ¦или ¦ ¦ ¦ ¦зеленовато-желтый¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Зуд, экхимозы ¦Сыпь ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦Фотосенсибили- ¦Фотосенсибилиза- ¦ ¦ ¦зация ¦ция, эритема, ¦ ¦ ¦ ¦изъязвление ¦ ¦ ¦ ¦кожных покровов, ¦ ¦ ¦ ¦эпидермальный ¦ ¦ ¦ ¦некролиз ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Частота ¦Изменение ¦ ¦ ¦неизвестна: ¦структуры волос¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и ¦ ¦соединительной ткани ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦ ¦Симптомы ¦ ¦ ¦ ¦нейромышечных ¦ ¦ ¦ ¦расстройств ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Часто: ¦Повышенный ¦ ¦ ¦ ¦аппетит ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦Анорексия ¦Анорексия ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦ ¦Гипергликемия. ¦ ¦ ¦ ¦обострение ¦ ¦ ¦ ¦сахарного диабета¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Инфекционные и паразитарные заболевания ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦Опоясывающий ¦ ¦ ¦ ¦лишай ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Доброкачественные, злокачественные и ¦ ¦неуточнениые новообразования (включая кисты и ¦ ¦полипы) ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Очень редко: ¦Новообразование¦ ¦ ¦ ¦грудной железы ¦ ¦ ¦ ¦у мужчин* ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны сердца ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Неизвестно: ¦Удлинение ¦Удлинение ¦ ¦ ¦интервала QT ¦интервала QT ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны сосудов ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Очень часто: ¦ ¦"Приливы" ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦"Приливы" ¦Повышение ¦ ¦ ¦ ¦артериального ¦ ¦ ¦ ¦давления ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Неизвестно: ¦ ¦Тромбоэмболия ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Частота ¦Повышение ¦ ¦ ¦неизвестна: ¦артериального ¦ ¦ ¦ ¦давления ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Общие расстройства и нарушения в месте введения¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Часто: ¦Повышенная ¦ ¦ ¦ ¦утомляемость ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦Отеки, ¦Отеки, ¦ ¦ ¦слабость, ¦раздражение в ¦ ¦ ¦недомогание, ¦месте инъекции ¦ ¦ ¦жажда, боль в ¦ ¦ ¦ ¦грудной клетке ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны иммунной системы ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Редко: ¦СКВ-подобный ¦ ¦ ¦ ¦синдром ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих ¦ ¦путей ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Часто: ¦Гепатит ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Иногда: ¦ ¦Гепатит ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦ ¦Нарушение функции¦ ¦ ¦ ¦печени, желтуха ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Очень редко: ¦ ¦Холестатическая ¦ ¦ ¦ ¦желтуха, ¦ ¦ ¦ ¦печеночная ¦ ¦ ¦ ¦энцефалопатия, ¦ ¦ ¦ ¦гепатоцеллюлярный¦ ¦ ¦ ¦некроз, ¦ ¦ ¦ ¦гепатотоксичность¦ ¦ ¦ ¦с летальным ¦ ¦ ¦ ¦исходом ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны половых органов и молочной¦ ¦железы ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Очень часто: ¦Гинекомастия ¦Снижение полового¦ ¦ ¦и/или боль в ¦влечения, ¦ ¦ ¦грудной ¦импотенция ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦ ¦железе, ¦ ¦ ¦ ¦галакторея ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Иногда: ¦ ¦Гинекомастия ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦Снижение ¦Диспареуния ¦ ¦ ¦полового ¦ ¦ ¦ ¦влечения, ¦ ¦ ¦ ¦уменьшение ¦ ¦ ¦ ¦образования ¦ ¦ ¦ ¦спермы ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Частота ¦Увеличение ¦ ¦ ¦неизвестна: ¦концентрации ¦ ¦ ¦ ¦тестостерона в ¦ ¦ ¦ ¦плазме крови (в¦ ¦ ¦ ¦начальном ¦ ¦ ¦ ¦периоде ¦ ¦ ¦ ¦терапии) ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Нарушения психики ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦Часто: ¦Бессоница ¦ ¦ +-------------+---------------+-----------------¦ ¦Редко: ¦Тревожность, ¦Депрессия, ¦ ¦ ¦депрессия ¦тревожность ¦ +-----------------------------------------------+
*) Имелось несколько сообщений о злокачественных новообразованиях грудной железы у пациентов мужчин, принимающих флутамид в таблетках. В одном сообщении речь шла об уплотнении в грудной клетке, которое впервые было обнаружено за три или четыре месяца до начала монотерапии флутамидом у пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. После иссечения образования была диагностирована низкодифференцированиая протоковая карцинома. В другом сообщении речь шла о гинекомастии и узле, замеченных через два и шесть месяцев, соответственно, после начала монотерапии флутамидом по поводу распространенного рака предстательной железы. Через девять месяцев после начала лечения узел был иссечен, и в нем была диагностирована умеренно дифференцированная инвазивная протоковая карцинома, стадия T4N0M0, G3.
Иногда может развиваться микрондулярное поражение грудной железы.
В начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в сыворотке; в дополнение к этому могут появиться "приливы" и изменения в характере оволосения.
В пострегистрационных период имели место сообщения о случаях острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита, и ишемии миокарда; частота их неизвестна.
Лечение флутамидом должно назначаться специалистом.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется начать прием флутамида по меньшей мере за 3 дня до первого приема агониста ГнРГ, так как в таком случае будет снижаться вероятность развития и тяжесть индуцированных агонистами ГнРГ побочных эффектов.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется обратить внимание на контроль концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов, так как возникает снижение толерантности к глюкозе, что может привести к сахарному диабету или потере гликемического контроля у пациентов с ранее установленным сахарным диабетом.
Комбинированная терапия с агонистами ГнРГ может негативно влиять на минеральную плотность костной ткани, что увеличивает риск патологических переломов. Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений.
В случае наличия нарушений функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза.
Применение флутамида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.
До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не должно начинаться при повышении активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза.
Лечение флутамидом следует проводить под контролем активности "печеночных" трансаминаз в крови. Функция печени обычно возвращалась в исходное состояние после отмены препарата; однако имеются сообщения о смертельных исходах вследствие тяжелого поражения печени, связанного с применением флутамида.
Соответствующие лабораторные исследования по оценке функции печени должны выполняться каждому пациенту 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения печеночной функции (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапия флутамидом должна быть прекращена при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.
Во время лечения возможно увеличение плазменных концентраций тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. По этой причине флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям.
Увеличение плазменной концентрации эстрадиола может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.
Флутамид должен с осторожностью применяться у пациентов с почечной недостаточностью.
Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.
Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.
Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости, головной боли, спутанности сознания.
Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сутки в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Лечение: промывание желудка. Специфического антидота нет. Симптоматическая терапия, постоянный контроль жизненно важных функций. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако, при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.
У пациентов, получающих пероральную. антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. По этой причине рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта при совместном приеме флутамида с пероральными антикоагулянтами.
Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме.
Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства должен осуществляться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность препарата, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.
Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует очень тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT. или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт", таких, как лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксации, нейролептики и т.д.
Фармакодинамика:
Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной "кастрации"`, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстроген ной, прогестагенной и антигестагенной активностью.
Фармакокинетика:
При приёме внутрь препарат полностью и быстро всасывается, подвергаясь биотрансформации в печени с образованием биологически активного альфа -- гидроксилированного производного (2-оксифлутамида). Время достижения максимальной концентрации активного метаболита - 2 часа, связь с белками 94-96%. Из организма препарат выводится преимущественно с мочой. Приблизительно 4,2% выделяется с калом в течение 72 часов. Период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около 6 часов (у больных пожилого возраста - 8 часов после однократного приёма и 9,6 часов при стабильной концентрации). После многократного приёма внутрь флутамида по 250 мг 3 раза в день стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигался после четвёртой дозы флутамида.